Гормоны для лечения онкологии

В настоящее время гормональная терапия при раке молочной железы – одна из наиболее результативных методик борьбы с новообразованиями, зависящими от гормонального фона пациентки. Нередко курс называют антиэстрогеновым, поскольку основная задача медикаментозной программы – минимизировать влияние эстрогена на атипичные клеточные структуры.

Поможет ли?

Прежде чем назначать пациентке гормональную терапию при раке молочной железы, важно тщательно обследовать состояние больной. Из медицинской статистики известно, что гормональные средства позволяют добиться выраженного эффекта приблизительно в 75 % ситуаций. Это связано с нюансами патологических формирований в женской груди: основной процент опухолей зависит от гормонального фона. Подбор терапии осуществляется, исходя из нюансов болезни, общего состояния организма, распространения процесса. Специальный подход необходим в период менопаузы. При выборе лечения доктор оценивает, как развивается опухоль, насколько агрессивен патологический процесс.

Выбор схемы применения гормональной терапии при раке молочной железы в конкретном случае – область ответственности доктора, ведущего случай. Задача больной – тщательно следовать всем рекомендациям, соблюдать сроки и график приема препаратов. При пренебрежении продуманной программой высока вероятность неэффективности даже наиболее современных средств и процедур.

Когда поможет?

Гормональная терапия при раке молочной железы назначается, если заболевание протекает по не инвазивному сценарию, необходимо минимизировать риск рецидива патологии. Если больная перенесла операцию, лечение облучением или химическими препаратами, а также комбинированное, гормональный курс позволяет снизить опасность рецидива, формирования нового очага перерождения клеток.

При высокой вероятности развития рака могут назначить гормональный курс как метод предупреждения патологии. При инвазивном раковом процессе гормональные средства используют, чтобы уменьшить габариты больной области. Используемые от рака молочной железы гормональные препараты широко распространены при терапии осложненных случаев, сопровождающихся метастазированием.

А нужно ли?

Врачи нередко называют гормональную терапию при раке щитовидной железы или молочной своеобразным вариантом подстраховки. Такой курс лечения используют в комбинации с основной программой хирургии, облучения, медикаментозного лечения. Все они, даже будучи скомбинированы, не могут гарантировать стопроцентную вероятность успешного исхода с отсутствием рецидива в будущем. Гормональное лечение помогает скорректировать работу организма в целом, угнетает агрессивное влияние эстрогена. Такие средства могут показать положительный эффект только в случае, если опухолевый процесс зависит от гормонального фона.

Чтобы понять, насколько в конкретном случае необходима гормональная терапия при раке молочной железы после операции или до вмешательства, состояние больной тщательно обследуют, применяя современное оборудование. Для поддержания пациентки в период гормонального курса придется употреблять антибиотики и средства из категории химиотерапии.

Разновидности и типы

Различают три основных категории курса: профилактический, лечебный и неоадъювантный. Гормональная терапия при раке молочной железы после операции – это профилактический подход. Практикуют такой после курса облучения, лечения рака медикаментозными препаратами. Основная задача – предупредить рецидив заболевания. Длительность курса варьируется от пятилетки до десятилетия. Обычно пациенткам приписывают медикаменты, угнетающие активность ароматазы, а также «Тамоксифен».

Неоадъювантный курс направлен на улучшение прогнозов лечения. Его практикуют перед хирургическими мероприятиями, облучением. Длительность программы – от четверти до половины года. Если итоги полностью удовлетворяют, курс могут продлить на больший срок – например, на 2 года. Гормональная терапия при раке молочной железы неоадъювантного типа показана с целью сокращения габаритов формирования, коррекции метастазов. Программа позволяет упростить предстоящую операцию, сократит ее объемы, повысить шансы выживаемости и отсутствия рецидива в будущем. Гормональное лечение помогает оценить чувствительность атипичных клеток к цитостатической терапии, а также проверить, насколько эффективны новейшие препараты. По итогам неоадъювантного курса приблизительно в 80 % случаев новообразование становится меньше, в 15 % наблюдается морфологическая ремиссия.

Лечение: долго ли, коротко ли?

Если процесс генерализованный, состояние пациентки не позволяет провести хирургическое вмешательство, показан лечебный курс гормональными препаратами. Его же прописывают, если метастазы выявлены в дыхательной системе, печени, пациентка – молодая женщина. Аналогичное лечение показано на шаге ремиссии.

Определяя, какой препарат лучше для гормональной терапии при раке молочной железы, специалист оценивает ряд факторов. Учитывают гормональный тип новообразования, статус больной (репродуктивный этап, менопауза). При выборе курса лечения необходимо собрать информацию о практиковавшихся ранее мерах и их итогах, оценить наличие соматических заболеваний. Для подбора оптимальной программы учитывают стадию болезни, вероятность рецидива.

Статус и возраст

Гормональная терапия при раке молочной железы в пременопаузе, менопаузе, молодом возрасте – совершенно разные вещи. Выбор препаратов всегда основан на сохранности менструального цикла. Если цикл постоянен, состояние – пременопауза, показано принимать пятилетней программой «Тамоксифен», если болезнь – на ранней стадии. Дополнительно показано удаление яичников. После их изъятия либо для угнетения функциональности этого органа следует использовать медикаментозные препараты, угнетающие ароматазу.

На этапе менопаузы, в период климакса и после него необходимо сначала направить больную на операцию, назначить курс облучения, химического лечения. После этого больной прописывают угнетающие ароматазу препараты. Если еще до начала менопаузы женщина употребляла «Тамоксифен» пятилетним курсом, средство меняют на «Фемару». Если использование «Тамоксифена» сопровождалось формированием нового патологического опухолевого процесса либо рецидива случая, медикамент заменяют угнетающим ароматазу составами.

Возможен рецидив на фоне употребления ингибиторов ароматазы. В этом случае медикаменты меняют на «Тамоксифен». Возможные альтернативы – «Фаслодекс» или иные сходные препараты. Нередко назначают «Анастрозол». Гормональная терапия при раке молочной железы корректируется, исходя из реакции организма, прогресса, регресса.

Типы заболевания, курс

Выделяют доброкачественные, злокачественные опухолевые процессы. При первом типе формирования остается вероятность малигнизации опухоли. Терапевтический курс, положенный при таком состоянии – только «Тамоксифен». В клинической практике это средство используют, если выявлена протоковая карцинома.

При HER2-позитивном случае, как видно из врачебных отзывов, гормональная терапия при раке молочной железы лучший эффект дает, если выбрать угнетающие ароматазу медикаменты. К ним прибегают, если «Тамоксифен» не дает желаемого результата.

«Тамоксифен»

Средство принадлежит к классу антиэстрогенов. Попадая в организм больной, активный компонент предупреждает реакцию объединения эстрогена, атипичных клеточных структур; патологические формирования не могут увеличиваться. Наилучшие эффекты средство дает, если используется в активном репродуктивном периоде на фоне стабильных менструаций, на первичном шаге патологии. По отзывам, гормональная терапия при раке молочной железы с применением «Тамоксифена» переносится пациентками довольно хорошо, хотя без побочных эффектов не обойтись.

В продаже можно найти таблетированную форму, в аптеках представленную под наименованием «Тамоксифен-Нолвадекс». Замечено, что некоторые больные в период терапевтической программы жаловались на активные влагалищные выделения или чрезмерную сухость слизистых этой области. Возможна активизация работы потовых желез. Иногда больные набирали вес, других беспокоила гиперемия кожных покровов.

Ингибиторы ароматазы

Эти средства угнетают генерирование в женском организме эстрогенов. Их рекомендовано использовать после менопаузы, в период климакса и после него. Из медицинской практики известно немало случаев полного излечения рассматриваемой патологии, применяя «Аромазин», «Фемару». Очень хорошие отклики можно встретить на препарат «Аримидекс». Каждый из упомянутых медикаментов назначается в специфической ситуации. Например, если опухолевые клетки только что удалили, а патологию начали лечить на раннем этапе, наиболее эффективным будет «Аримидекс».

«Аромазин» показан в начале развития злокачественного заболевания. Его прописывают пациенткам, ранее годами употреблявшим «Тамоксифен». «Фемара» также подходит, если болезнь установлена рано, больная уже перенесла операцию. «Фемару» назначают, если пациентка употребляла «Тамоксифен» пять или более лет.

Побочные эффекты при гормональной терапии рака молочной железы с применением угнетающих ароматазу соединений встречаются редко. В относительно небольшом проценте случаев пациенток тошнит, суставы отзываются дискомфортом и болезненностью. Возможна сухость влагалищных слизистых. Продолжительное использование медикаментов может спровоцировать хрупкость костной системы. Чтобы предупредить нежелательный эффект, комплексный терапевтический курс дополняют кальцием, кальциферолом.

Это синтетическое средство аналогично ЛГРГ, вырабатываемому в женском организме. Медикамент распространен для контроля активности гипофиза. Под его влиянием понижается количество генерируемых гормональных соединений. Установлено, что по мере завершения терапевтического курса активность гипофиза не только возвращается в норму, но становится выше. Оптимальный курс лечения предполагает прием «Гозерелина» несколько месяцев, после чего пациентку направляют на овариоэктомию. Изъятие яичников возможно посредством облучения или в рамках хирургии.

Побочные эффекты гормональной терапии при раке молочной железы при употреблении «Гозерелина» включают ослабевание интимной активности, кожную гиперемию. Некоторые жалуются на повышенную активность работы потовых желез, другие сталкиваются с резкими перепадами настояния. Может болеть голова.

Препарат вводится строго инъективно. Процедуру повторяют ежемесячно, ставя укол в стенку брюшной полости, в нижнюю часть.

Лечение и его последствия

Гормональная терапия имеет немало положительных свойств и качеств, но не обошлось без недостатков. В среднем каждая вторая пациентка сталкивается с каким-либо нежелательным последствием курса. У некоторых становится больше вес, другие отмечают сухость влагалищных слизистых, третьи страдают от отеков, потливости. На фоне терапевтического курса раньше времени может прийти менопауза. С высокой долей вероятности гормональное лечение может стать причиной угнетенного психоэмоционального статуса. Больные склонны к перепадам настроения.

«Тамоксифен», в настоящее время столь активно применяемый в лечении онкологических заболеваний, может спровоцировать формирование тромбов. На фоне его употребления повышается риск фертильности в будущем, а также опасность раковых процессов в матке. Средства, угнетающие ароматазу, тем самым снижающие содержание эстрогенов в организме, могут быть причиной остеопороза и накопления холестерина в кровеносной системе. На фоне их приема повышается опасность желудочно-кишечных патологий.

Если курс лечения сопровождается нежелательной симптоматикой, беспокоят побочные явления, необходимо обратиться к лечащему доктору. Как правило, средства отменяют, курс корректируют, выбирая более безопасные и эффективные составы.

Повседневность и лечение: правила питания

Если выявлена зависящая от гормонального фона опухоль, придется внимательно отнестись к своему образу жизни, включая составление меню. Корректно выбранная диета – залог хорошего самочувствия, снижения риска прогресса патологии. При раке необходимо сбалансировано питание, обеспечивающее организму необходимое количество витаминов, незаменимых микроскопических элементов. Следует питаться часто, небольшими порциями.

В меню должно быть много ярких, цветных, насыщенных витаминами продуктов – тыква, помидоры, клюква. Больным полезны злаковые культуры – отруби и пшеница. В меню должен присутствовать бурый, коричневый рис. Калорийность определяют, оценивая вес больной. При излишках массы посредством диеты следует скорректировать этот показатель. Животные жиры по возможности исключают или снижают их концентрацию, заменяя растительными. Наиболее полезны продукты, содержащие кальциферол, кальций, а вот богатая фитоэстрогенами пища запрещена.

Гормонотерапию при раке молочной железы должен подбирать врач-онколог. Ее вид и продолжительность полностью зависят от стадии и формы заболевания, скорости его прогрессирования и от множества других факторов, которые учитываются индивидуально.

Применение гормонотерапии при раке молочной железы

Злокачественные новообразования в молочной железе относятся к гормонозависимым, поэтому при этом заболевании практически всегда назначают медикаментозное лечение.

Гормональная терапия не может полностью заменить хирургическое вмешательство, но является его эффективным дополнением и обычно применяется после операции. Это метод лечения, при котором применяют гормональные и антигормональные препараты.

Показания к лечению таким способом

Гормонотерапия при раке молочной железы используется при неинвазивных его формах для перехода заболевания в инвазивную форму. Она также помогает предупредить вторичное развитие болезни. Перед операцией терапия применяется для уменьшения новообразования и остановки распространения метастазов. Она помогает врачу обнаружить пораженные ткани.

Показаниями к применению гормональных препаратов являются:

  • ранее проведенное удаление раковой опухоли;
  • необходимость остановить рост инвазивной опухоли;
  • предупреждение рецидивов заболевания;
  • необходимость остановить метастазирование;
  • опухоль слишком большая, и нужно уменьшить ее размеры.

Без гормонотерапии не могут обойтись также те, кто находится в группе риска из-за наследственной предрасположенности к раку груди.

Виды гормональной терапии

Препараты, применяемые для лечения рака, делятся на две основные группы:

  • снижающие уровень эстрогена;
  • останавливающие процесс слияния гормонов и рецепторов клеток опухоли.

Выделяют несколько видов гормонотерапии в зависимости от того, когда и зачем она проводится, наличия или отсутствия менопаузы и сопутствующих заболеваний, таких как остеопороз, тромбоз и артрит:

  • Адъювантная — это профилактическая терапия, предназначение которой состоит в том, чтобы не дать развиться рецидиву. Обычно ее проводят после основной.
  • Неоадъювантная — терапия, проводимая перед хирургическим вмешательством, в частности при обнаружении опухоли 3 стадии с метастазами, достигшими лимфоузлов.
  • Лечебная — этот вид гормональной терапии проводится в том случае, если имеются противопоказания к операции.

Для того чтобы остановить рост гормонозависимой опухоли, иногда наряду с приемом химических препаратов требуется удалить яичники, которые ответственны за выработку эстрогена.

Схема лечения

Гормональное лечение при раке груди осуществляется по двум основным направлениям:

  • терапия, учитывающая менструальный цикл;
  • терапия, не учитывающая цикл.

Онколог выбирает схему лечения в зависимости от того, какого эффекта нужно достичь:

  • снижение эстрогена в крови;
  • уменьшение выработки гормона эстрогена;
  • блокирование рецепторов опухоли.

После проведенного обследования назначают одну из следующих лечебных схем:

  • Терапия при помощи избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов, которая попросту отключает их. Вещества, содержащиеся в таких препаратах, выборочно воздействуют на клетки. Они действуют примерно так же, как и эстрогены. К таким препаратам относится тамоксифен.
  • Препараты, замедляющие производство ароматазы. Они уменьшают производство эстрогена, применяются после наступления менопаузы. К ним относятся анасторозол, летрозол, экземестан.
  • Блокирование и уничтожение рецепторов эстрогена проводят при помощи фулвестранта и фазлодекса.

Эстрогеновые рецепторы локализуются на клетках опухоли. Они притягивают эстрогены, провоцируя дальнейшее развитие опухоли. На основе заключения врача об их уровне определяется схема лечения.

Тамоксифен при раке молочной железы

Универсальные методы лечения предполагают применение прогестинов и антиэстрогенов. К последним относится такой популярный препарат, как тамоксифен. Обычно назначают прием по 10 мг 1-2 раза в сутки. При необходимости дозу повышают до 40 мг. Длительность курса лечения составляет от пары месяцев до нескольких лет. Прием прекращают через 30–60 дней после достижения стойкого улучшения. Далее необходим перерыв. Повторный курс обычно прописывают спустя 2 месяца.

Если было вмешательство с целью удаления молочной железы, то для нормализации гормонального фона прописывают 20 мг тамоксифена в сутки.

Побочное действие препарата сводится к таким явлениям:

  • со стороны ЖКТ — тошнота, расстройство желудка, рвота, отказ от еды;
  • реже возникают жировые отложения в печени и даже гепатит;
  • головные боли;
  • депрессивное состояние;

При продолжительном применении может повыситься уровень эстрогена в организме. Это увеличивает риск распространения опухолевого образования в другие органы. Возможно развитие осложнения в виде тромбоэмболии. Препарат токсичен и часто ухудшает состояние печени, может спровоцировать развитие катаракты. Поэтому длительное лечение им не применяют.

Принцип его действия схож с тамоксифеном. Торемифен тормозит производство эстрогена и обычно прописывается после наступления менопаузы. Ежедневная доза составляет 60–240 мг. Лечебный курс длится несколько лет.

Среди побочных эффектов можно выделить:

  • головокружение;
  • увеличение внутриглазного давления и, как следствие, появление катаракты;
  • уменьшение количества тромбоцитов;
  • инфаркт миокарда;

Торемифен выделяет токсины, воздействующие на печень. А при одновременном его употреблении с препаратами, ухудшающими вывод кальция, возможно развитие гиперкальцемии.

Ралоксифен

Препарат относится к группе избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Его часто назначают при раке в период менопаузы, чтобы не допустить развития остеопороза. Он регулирует уровень кальция, уменьшая его выведение с мочой.

Ралоксифен принимают на протяжении длительного времени по 60 мг в день. Параллельно рекомендуется употреблять препараты кальция.

Побочными эффектами приема Ралоксифена являются:

  • судороги в области икр;
  • отечность;
  • тромбоэмболия;
  • жар.

При появлении кровотечения нужно срочно обратиться за помощью и обследоваться.

Фулвестрант и Фазлодекс

Действие Фулвестранта основано на принципе подавления эстрогеновых рецепторов. Лечение им проводится раз в месяц, вводится по 250 мг препарата.

В период терапии могут наблюдаться:

  • тошнота,
  • ухудшение аппетита;
  • расстройство пищеварения;
  • увеличивается вероятность развития инфекций мочеполовой системы;
  • выделения из грудных желез;

Действие препарата Фазлодекс основывается на том же активном веществе, что и у Фулвестранта. Наблюдается выраженный антиэстрогеновый эффект. Препарат прописывают внутримышечно по 250 мг 1 раз в месяц.

Летрозол и Анастрозол

Летрозол подавляет выработку эстрогенов, выборочно тормозит производство ароматазы. Применяется по 2,5 мг 1 раз в день на протяжении примерно 5 лет.

Прием лекарственного средства прекращают, если возникли признаки рецидива заболевания. Если же болезнь находится на последней стадии и наблюдается метастазирование, то препарат принимают в течение всего периода роста опухоли.

Анастрозол — это антагонист эстрогенов, который так же, как и Летрозол, выборочно подавляет выработку фермента надпочечников ароматазы. Он применяется в терапии начальных стадий гормонозависимых опухолей в период постменопаузы.

Показан прием 1 мг вещества в сутки за 1 час до еды либо через пару часов после. Длительность курса полностью зависит от тяжести заболевания. Прием средства нельзя сочетать с одновременным употреблением других гормональных препаратов.

Список побочных эффектов анастрозола довольно внушительный:

  • уменьшение плотности костной ткани;
  • сильные головокружения;
  • депрессии;
  • продолжительные головные боли;
  • сонливость;
  • аллергические реакции;
  • отказ от еды;
  • рвота;

Анастрозол запрещено принимать в одно время с тамоксифеном.

Экземестан

Средство, относящееся к антагонистам эстрогенов, применяют с целью лечения и профилактики. Препарат принимают по 25 мг в день после еды. Длительность курса рассчитывается индивидуально и зависит от того, когда заболевание вновь начнет прогрессировать.

Побочные действия препарата выражаются в повышенной утомляемости, бессоннице, ухудшении аппетита, головокружениях, усиленном выпадении волос, головных болях, депрессивных состояниях. Возможны рвота, нарушение стула, аллергии, появление отеков, усиленное потоотделение.

Последствия и побочные эффекты от приема гормонов

Как и у любого вида лечения, у гормонотерапии есть свои последствия. Самыми распространенными являются:

  • увеличение массы тела;
  • повышенная потливость, жар;
  • отеки;
  • раннее наступление менопаузы;
  • сухость слизистых влагалища;
  • депрессия, угнетенное состояние.

Побочные действия у гормонотерапии менее выражены, чем у химиотерапии, но все же они есть. Так, часто используемый препарат Тамоксифен увеличивает риск тромбообразования, инсульта, провоцирует рак матки и бесплодие.

Прием некоторых лекарств, уменьшающих производство эстрогенов, может привести к развитию заболеваний ЖКТ, остеопорозу, повышению уровня холестерина и тромбозу. К таковым относят ингибиторы ароматазы, назначаемые после наступления менопаузы.

Эффективность лечения гормонозависимого рака достаточно высока. Если в клетках опухоли найдены и эстрогеновые, и прогестероновые рецепторы, то эффект от лечения будет достигать 70%. Если же выявлены рецепторы только одного типа, то эффективность такой терапии составит лишь 33%. При прочих видах опухолей результативность может быть около 10%.

Гормональная терапия в онкологии.

  • Введение
  • Типы гормональной терапии
  • Прогнозирование эффективности гормональной терапии
  • Резистентность к гормональной терапии
  • Спорные вопросы

Гормоны играют важную роль в возникновении и росте многих злокачественных опухолей, включая рак влагалища, яичника, щитовидной железы, поджелудочной железы, различных отделов ЖКТ, меланомы и менингиом. Наиболее убедительным доказательством стимулирующего влияния гормонов на рост опухоли служит связь между половыми гормонами и раком органов-мишеней этих гормонов, в частности между эстрогенами и прогестинами и раком молочной железы и эндометрия, андрогенами и раком простаты. Цель гормональной терапии при злокачественных опухолях заключается в том, чтобы снизить до минимума содержание гормона в крови, стимулирующего рост опухоли, или блокировать связывание гормона с рецепторами в опухолевых клетках. В обоих случаях можно добиться регрессии опухоли в результате подавления пролиферации опухолевых клеток и индукции апоптоза.

Принципы гормональной терапии злокачественных опухолей:

  • добиться по возможности снижения содержания гормона, стимулирующего клеточную пролиферацию, или блокировать связывание гормона с клеточными рецепторами;
  • подавить клеточную пролиферацию и индуцировать запрограммированную смерть клеток опухоли.

Влияние гормональной терапии обычно ограничивается органом-мишенью конкретного гормона, поэтому побочные эффекты, связанные с нарушением функций других органов, возникают редко. Именно этим обусловлена лучшая переносимость гормональной терапии по сравнению с химиотерапией. Кроме того, гормональная терапия даже при распространенном опухолевом процессе может дать стойкий противоопухолевый эффект. Тем не менее, иногда опухоль, развившаяся в гормонально-зависимом органе, оказывается резистентной к гормональной терапии с самого начала или при рецидивировании либо постепенно утрачивает чувствительность к гормональным препаратам в процессе лечения. Так, большинство больных раком молочной железы и раком простаты, не чувствительных к гормонам, умирают.

Опухоли, чувствительные к гормонам

  • рак молочной и простаты, рак эндометрия;
  • рак почки, менингиома. Пептидные гормоны:
  • рак щитовидной железы, нейроэндокринные опухоли, карциноиды.

Типы гормональной терапии

Абляция эндокринной железы

У мужчин и у женщин до наступления менопаузы основным местом синтеза половых гормонов бывают половые железы. После кастрации содержание тестостерона в крови у мужчин снижается более чем на 95%, а эстрогенов у женщин в пременопаузе снижается на 60% (считая относительно уровня в фолликулярной стадии овариального цикла). Эти эндокринные изменения вызывают клиническое улучшение приблизительно у 80% больных раком простаты с метастазами и у 30-40% в пременопаузе, больных далеко зашедшим раком молочной железы. Овариэктомия при раке молочной железы у женщин в постменопаузе неэффективна, так как количество эстрогенов, синтезируемое яичниками, незначительно.

При далеко зашедшем раке молочной железы у женщин в постменопаузе стали выполнять гипофизэктомию и адреналэктомию, учитывая, что в постменопаузе эстрогены образуются в надпочечниках. Клинический эффект после этих вмешательств отмечен у трети больных, однако операция связана с высоким риском осложнений и, помимо половых гормонов, устраняет секрецию и других гормонов. Достижение клинического эффекта происходит далеко не у всех больных, и необратимые нарушения гормонального профиля после удаления эндокринного органа стали толчком к разработке альтернативных методов лечения, в частности медикаментозного, который более специфичен, вызывает обратимые изменения гормонального фона. Так что, если медикаментозная терапия оказывается неэффективной, отмена препаратов приводит к восстановлению нормального содержания гормона и тем самым позволяет предупредить серьезные побочные эффекты.

Лечение высокими дозами агонистов гормонов

Гонадотропные гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормон — стимулируют синтез в яичниках эстрогенных гормонов. Синтез и секреция гонадотропных гормонов гипофизом, в свою очередь, регулируется гипоталамическим гонадотропин-рилизинг гормоном (или мотениизирующим рилизинг гормоном). Синтезированы высокоактивные агонисты гонадолиберина путем замены в нем неправильных аминокислот. При назначении этих агонистов в течение короткого времени они вызывают быстрое высвобождение гонадотропинов, но при длительном назначении снижают чувствительность гормональных рецепторов в гипофизе. В результате содержание гонадотропинов в крови падает, подавляется их стимулирующее влияние на яичники, концентрация половых гормонов в крови достигает уровня, отмечаемого при кастрации. В настоящее время выпускают препараты агонистов гонадолиберина пролонгированного действия, позволяющие одной инъекцией добиться и длительно поддерживать эффект медикаментозной кастрации. Применение агонистов гонадолиберина при раке молочной железы у женщин в пременопаузе и раке простаты позволяет получить противоопухолевый эффект, эквивалентный эффекту хирургической кастрации.

Аналогичный механизм действия при гормонально-зависимых опухолях лежит в основе противоопухолевого эффекта фармакологических доз таких половых гормонов, как:

  • эстрогены (диэтилстильбэстрол);
  • прогестины (медроксипрогестерон и мегэстрол);
  • андрогены (тестолактон и флуоксиместерон).

Более низкие, физиологические дозы этих гормонов могут ускорить рост опухолей.

Наряду со специфическим действием этих гормонов, проявляющимся в снижении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, эти препараты могут оказывать неспецифические эффекты и повышают склонность к венозному тромбозу. Кроме того, назначение их сначала может усилить рост опухоли. Несмотря на это, они эффективны при клиническом применении (например, прогестины в высоких дозах — при раке эндометрия и молочной железы).

Ингибирование ферментов, участвующих в синтезе половых гормонов

Этот подход можно проиллюстрировать на примере ингибиторов ароматазы. Ароматаза — фермент, превращающий андрогены в эстрогены, представляющий собой последнее звено в синтезе половых гормонов. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются в основном по ароматазному механизму. Поэтому ингибирование ароматазы — наиболее специфический метод подавления синтеза эстрогенов. Поскольку биосинтез эстрогенов может происходить и в неэндокринной ткани, например жировой, а также опухолевой (особенно у женщин в постменопаузе), то с помощью ингибиторов ароматазы можно достичь большего снижения содержания эстрогенов, чем путем адреналэктомии.

Разработано два основных типа ингибиторов ароматазы.

  • Стероидный, или ингибиторы I типа, — нарушают связывание андрогена (субстрата) с каталитическим центром фермента.
  • Нестероидный, или ингибиторы II типа, — блокируют систему, взаимодействуют с энзимами цитохрома Р450.

Фармакологическая активность и специфичность первых ингибиторов II типа, например аминоглутетимида, были низкими. Они подавляли активность также других ферментов, участвующих в метаболических превращениях стероидов и имеющих сходную простетическую группу цитохрома Р450, поэтому приходилось назначать заместительную терапию. Современные ингибиторы ароматазы II типа — производные триазола (анастрозол, летрозол, ворозол)— по своей активности в 2000 раз превосходят аминоглутетимид и имеют разную степень сродства к цитохрому Р450 ароматазы, избирательно ингибируя биосинтез эстрогенов. С помощью этих препаратов можно добиться у женщин в постменопаузе снижения концентрации эстрогенов в крови ниже порогового уровня, не влияя на концентрацию других стероидных гормонов.

Ингибиторы ароматазы I типа форместан и экземестан считают «суицидными» ингибиторами, под действием ароматазы они расщепляются на активные промежуточные продукты, блокирующие ее. Биосинтез эстрогенов может возобновиться лишь после образования молекул ароматазы de novo.

Антагонисты стероидных половых гормонов

Препараты этой группы блокируют эффекты половых гормонов, как правило, на уровне их рецепторов. Синтезированы антагонисты эстрогенных, прогестиновых и андрогенных рецепторов. Наиболее значительный опыт накоплен по применению антиэстрогена тамоксифена при раке молочной железы. Тамоксифен связывается с эстрогенными рецепторами и блокирует эффекты эндогенных эстрогенов. Клинический эффект более вероятен при опухолях, имеющих эстрогенные рецепторы.

Тамоксифен вызывает неполную блокаду трофического действия эстрогенов и может проявить частично эстрогенную активность, особенно когда количество эндогенных эстрогенов низкое. Этим обусловлено протективное действие тамоксифена на кости (препятствует развитию остеопороза), а также нежелательный стимулирующий эффект на пролиферацию эндометрия, что может стать причиной образования полипов и (реже) рака эндометрия. Получены препараты с более высокой «чистой» антиэстрогенной активностью, например фулвестрант, полностью блокирующий регулирующее влияние эстрогенных рецепторов на транскрипцию. Этот препарат может оказаться эффективным у некоторых больных раком молочной железы у которых опухоль резистентна к тамоксифену.

Анти-андрогены, такие как флутамид и казодекс, эффективны при раке простаты. Анти-прогестины, такие как RU-486 и онапристон, были использованы для лечения рака молочной железы и эндометрия.

Выбор типа гормональной терапии

  • Кастрация (хирургическая или медикаментозная).
  • Блокада синтеза, например ароматазной реакции.
  • Блокада рецепторов половых гормонов.
  • Сочетанная терапия.

Монотерапия и сочетанная гормональная терапия

Исходя из того, что полихимиотерапия при многих опухолях более действенна, чем моноторапия, можно полагать, что сочетанная гормональная терапия также окажется более эффективной по сравнению с монотерапией. На самом деле в большинстве случаев сочетанное назначение нескольких гормональных препаратов приводит лишь к повышению их токсичности, не оказывая существенного влияния на эффективность лечения. Однако есть несколько исключений из этого правила.

Рак молочной железы

При далеко зашедшем раке молочной железы у женщин в пременопаузе кастрация в сочетании с назначением тамоксифена более эффективна, чем каждый из этих методов лечения в отдельности.

Сочетанное назначение тамоксифена и ингибиторов ароматазы при далеко зашедшем раке не имеет каких-либо преимуществ перед назначением только ингибиторов ароматазы при далеко зашедшем процессе или в адъювантной терапии.

При последовательной смене типов гормональных препаратов после ранее безуспешной терапии далеко зашедшего рака назначение второго и третьего препаратов может оказаться эффективным.

Рак простаты

Кастрация в сочетании с назначением анти-андрогенов не имеет существенных преимуществ перед выполнением только кастрации.

Дополнительное назначение после кастрации анти-андрогенов при прогрессирующем росте опухоли может оказаться эффективным.

Прогнозирование эффективности гормональной терапии

Поскольку гормональная терапия эффективна не при всех опухолях, назначать ее всем больным без разбора — значит подвергнуть больных с резистентной опухолью неоправданному риску побочных эффектов и отсрочить лечение другими, возможно, более эффективными методами, такими как химиотерапия.

В настоящее время пока не выявлены абсолютные биомаркеры, позволяющие точно прогнозировать эффективность гормональной терапии. В случае рака молочной железы наиболее широко используемым предсказателем являются эстрогенные рецепторы (ЭР). У 60-75% больных раком молочной железы опухоль имеет ЭР, выявляемые биохимическими или иммуногистохимическими методами. Далеко зашедшие ЭР-положительные опухоли поддаются гормональной терапии в двух третях случаев, в то время как при ЭР-отрицательных опухолях гормональная терапия эффективна менее чем в 10% случаев. Наиболее часто к гормональной терапии чувствительны опухоли, клетки которых экспрессируют как эстрогенные, так и прогестероновые рецепторы (ПР). Большинство ЭР-отрицательных опухолей, чувствительных к гормональной терапии, бывает ПР-положительным.

Значение других маркеров, например прогестероновых рецепторов при раке эндометрия, недостаточно ясно, а роль андрогенных рецепторов в прогнозировании эффективное и гормональной терапии при раке простаты пока не доказана.

Ответ на ранее проведенную гормональную терапию и длительность безрецидивного периода позволяют предсказать эффективность гормональной терапии второй линии. Хотя прогрессирование опухоли на фоне терапии гормональным препаратом первого ряда свидетельствует о том, что она окажется относительно резистентной к другим гормональным препаратам, эффекта от гормональных препаратов второй линии достигают в 30-40% случаев, а третьей — в 20-30%.

Резистентность к гормональной терапии

Резистентность к гормональной терапии может быть первичной (ответ на гормональную терапию отсутствует с самого начала) и приобретенной (несмотря на первичный ответ на гормональную терапию в процессе лечения опухоль вновь начинает расти). Механизмов резистентности несколько.

Первичная резистентность

В результате мутации начинается гормонально независимая пролиферация опухолевых клеток с утратой гормональных рецепторов или без нее.

Путь передачи гормонального сигнала сохраняется, но восприятие сигнала нарушено (например, из-за мутации гормонального рецептора).

Стимуляция негормонального пути передачи сигнала, например «помехи», связанные с наличием рецепторов ряда факторов роста [в лабораторных условиях доказана возможность взаимного влияния ЭР и рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР) при раке молочной железы].

Приобретенная резистентность

Клональная селекция упомянутых выше путей передачи сигнала.

Повышенное образование гормонального рецептора или гормона.

Нарушение взаимодействия между гормоном и его рецептором, парадоксальная реакция клетки на действие антагониста гормона (это подтверждено клиническими наблюдениями за больными с далеко зашедшим раком молочной железы, когда отменяют тамоксифен, и за больными с далеко зашедшим раком простаты, когда отменяют блокаторы андрогенных рецепторов).

Индукция ферментов, участвующих в биотрансформации антагониста гормона, приводящая к снижению его внутриклеточной концентрации.

Спорные вопросы

Продолжительность адъювантной терапии

Если депривационная гормональная терапия цитостатическая, но не цитотоксическая, прерывать ее не следует. Возражение против такого подхода — возможность развития резистентности к гормональному препарату при длительном его применении, связанной с сопутствующими изменениями фенотипа опухолевых клеток. Поэтому большего эффекта можно достичь, отменяя одни препараты и продолжая гормональную терапию другими препаратами, к которым отсутствует перекрестная резистентность.

Химиогормональная терапия

Эффективность гормональной терапии и преимущества комбинированной химиотерапии дают основание для назначения онкологическим больным химиогормональной терапии. Однако гормональные препараты, подавляя рост опухолевых клеток, могут ослабить действие химиопрепаратов, активность которых проявляется преимущественно по отношению к делящимся клеткам. Обоснованность такого опасения показана при проведении адъювантной терапии больных раком молочной железы. Вообще гормональную и химиотерапию лучше проводить последовательно, а не одновременно, причем гормональную терапию назначать после завершения химиотерапии.

Источники: http://fb.ru/article/393313/gormonalnaya-terapiya-pri-rake-molochnoy-jelezyi-obzor-preparatov-i-metodov-lecheniya-posledstviya-rezultatyi-otzyivyi, http://mastopatiya.su/rak/gormonoterapiya-molochnoj-zhelezy.html, http://www.sweli.ru/zdorove/meditsina/onkologiya/gormonalnaya-terapiya-v-onkologii.html

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *